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殺傷性 T 細(xì)胞

來源：科普中國

骨髓中的造血干細(xì)胞，一部分在胸腺中發(fā)育成T淋巴細(xì)胞，一部分在骨髓中發(fā)育成B淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞在體液免疫和細(xì)胞免疫均發(fā)揮作用，且可分泌淋巴因子；B細(xì)胞只在體液免疫發(fā)揮作用。人體大多數(shù)免疫反應(yīng)都是由細(xì)胞免疫和體液免疫共同完成的。

B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是現(xiàn)代免疫學(xué)的起點。然而，其發(fā)現(xiàn)者 Cooper 和 Miller 卻在半個世紀(jì)里備受諾貝爾獎的冷落，即便2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?wù)墙⒃谄浠A(chǔ)之上。這引起一些學(xué)者的不平，來聽聽他們的解讀吧。

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T細(xì)胞和B細(xì)胞

提到免疫系統(tǒng)，相信大家都不陌生，它負(fù)責(zé)抵御外來病原體的攻擊以及肅清人體內(nèi)變異細(xì)胞的反叛，維護(hù)我們身體的正常運轉(zhuǎn)。

實際上，人類對于免疫系統(tǒng)的認(rèn)識經(jīng)歷了漫長的過程，直到半個世紀(jì)前，免疫才真正發(fā)展為一門學(xué)科，而其中的起始點便是T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)。

圖：B細(xì)胞3D透視圖和人類T細(xì)胞掃描電鏡圖

然而，令所有人不解的是，T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者，Max D. Cooper和Jacques Miller，竟然一直與諾獎無緣。 

圖：Max D. Cooper(左)和Jacques Mille（右）免疫系統(tǒng)的發(fā)育過程受到精確的調(diào)控，它的運轉(zhuǎn)機制也毫不亞于一本情節(jié)錯綜復(fù)雜的長篇小說。由于篇幅限制，今天的文章中我們只詳細(xì)介紹其中的兩種非常重要的細(xì)胞，T細(xì)胞和B細(xì)胞。

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B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)：偉大的巧合

T細(xì)胞和B細(xì)胞都是通過精確制導(dǎo)對病原進(jìn)行打擊的細(xì)胞類型，但是由于工作機制的不同，它們并不是經(jīng)常一起出現(xiàn)。講一個故事讓大家感受一下它們的實力，其中先讓B細(xì)胞客串一下反派：

一個叫Emily的小姑娘在她5歲的時候得了急性淋巴細(xì)胞白血病，她體內(nèi)肆虐的是一種惡性B細(xì)胞。這種病在兒童中比較多見，也有85%的病人在經(jīng)過兩輪化療之后就可以痊愈，甚至都不需要去做骨髓移植?？上mily不是那幸運的85%之一，她體內(nèi)的惡性B細(xì)胞，甚至躲過了高強度化療的剿滅。走投無路的醫(yī)生和科學(xué)家嘗試了一種實驗性的方法，取出她的T細(xì)胞進(jìn)行改造，然后派它們?nèi)ニ眢w里清除了惡性B細(xì)胞并守護(hù)她至今。這便是CAR-T療法最經(jīng)典的故事。

這里需要先為B細(xì)胞正個名。健康人體內(nèi)的B細(xì)胞并不是壞人，反而是我們免疫系統(tǒng)當(dāng)中非常重要的組成部分。B細(xì)胞的“B”來源于它第一次被發(fā)現(xiàn)的動物器官——鳥類的法氏囊Bursa of Fabricius（并不是”笨蛋”的B，在此要特別提醒看過《工作細(xì)胞》的童鞋們），它負(fù)責(zé)的部分被稱為體液免疫，其最重要的功能就是制造抗體。

而T細(xì)胞的T來源于它們的主要發(fā)育場所——胸腺thymus，在免疫系統(tǒng)中負(fù)責(zé)的工作被稱為細(xì)胞免疫。T細(xì)胞基本分為兩種類型：一種攜帶CD4分子，被稱為輔助性T細(xì)胞（Th），也叫做CD4+T細(xì)胞，負(fù)責(zé)幫助其他免疫細(xì)胞的工作；另一種攜帶CD8分子，被稱為殺傷性T細(xì)胞（CTL），也叫做CD8+T細(xì)胞，負(fù)責(zé)殺死不正常的人體自身細(xì)胞。

最早發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞在鳥類的法氏囊中產(chǎn)生的人就是Max D. Cooper。他用雞做實驗，發(fā)現(xiàn)切除掉法氏囊并接受X射線照射的雛雞體內(nèi)完全沒有抗體產(chǎn)生。之后通過切除雞的胸腺，他又發(fā)現(xiàn)了胸腺是T細(xì)胞的發(fā)生場所。

Jacques Miller的實驗動物則是現(xiàn)在都被廣泛使用的小鼠。他發(fā)現(xiàn)小鼠被切除胸腺之后喪失了對異體器官的排異反應(yīng)，也由此鑒定出人類最后一個未被認(rèn)識的器官——胸腺的功能。此后，他鑒定出淋巴細(xì)胞分為T細(xì)胞和B細(xì)胞兩個類群，分別源自小鼠胸腺和骨髓。

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B細(xì)胞和T細(xì)胞如何在人體內(nèi)發(fā)揮效用？

作為哺乳動物的一員，人類B細(xì)胞的祖先在我們的骨髓里發(fā)育分化，經(jīng)過基因重排等等過程，讓成熟的每一個B細(xì)胞都帶一種能識別不同物質(zhì)結(jié)構(gòu)的蛋白分子，稱為B細(xì)胞受體（BCR）。當(dāng)有病原入侵我們，遇上帶著能識別它的受體的B細(xì)胞，這個B細(xì)胞就會復(fù)制自己，并且制造更多受體（此時被稱為抗體）分泌出去，如同拿著匕首的忍者扔出飛刀。

抗體飛出去結(jié)合在病原上，可以直接殺死或者幫助其他免疫細(xì)胞殺死這些病原。當(dāng)病原被清除，失去了目標(biāo)的B細(xì)胞大多數(shù)會自然滅亡，留下少部分分泌抗體在體內(nèi)巡邏一段時間。我們注射的大部分疫苗也是利用了體內(nèi)的B細(xì)胞，讓它們識別與病原體有相同結(jié)構(gòu)的疫苗，然后制造出在體內(nèi)巡邏的B細(xì)胞和抗體，保護(hù)我們不受真正病原的侵害。

圖：B細(xì)胞執(zhí)行功能的過程，復(fù)制受體識別和消滅病原

T細(xì)胞的成長過程跟B細(xì)胞非常相似：T細(xì)胞的祖先從骨髓移動到胸腺，然后發(fā)育分化，每一個成熟的T細(xì)胞也是帶著不同的T細(xì)胞受體（TCR）在體內(nèi)巡邏。T細(xì)胞不會自己去識別病原體，它需要抗原呈遞細(xì)胞將處理好的病原碎片交給它。Th細(xì)胞在識別病原之后，會迅速增殖成熟并制造大量細(xì)胞因子，輔助其他類型的免疫細(xì)胞，例如B細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞。

剛才我們的故事中Emily被改造的T細(xì)胞就是殺傷性T細(xì)胞，它們被激活之后可以殺死人體內(nèi)被感染的細(xì)胞和癌變的細(xì)胞。

被病原體感染的細(xì)胞非常好辦，只要它們表面上帶了不屬于人體的物質(zhì)，殺傷性T細(xì)胞就會識別它們并將其殺死。而癌變的細(xì)胞就要狡猾得多，他們攜帶的物質(zhì)絕大部分都是人體內(nèi)本身存在的物質(zhì)，只是跟正常細(xì)胞有數(shù)量上的差別，而正常的免疫細(xì)胞不會識別或殺死自體的細(xì)胞，這就是癌細(xì)胞常常得以逃脫免疫監(jiān)控的原因。

在我們之前提到的案例中，科學(xué)家通過改造Emily的殺傷性T細(xì)胞，賦予它們識別一個只在B細(xì)胞表面出現(xiàn)的分子——CD19的能力。被改造過的細(xì)胞叫做CAR-T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell，嵌合抗原受體T細(xì)胞)，它們將Emily體內(nèi)的B細(xì)胞全部清除掉之后，還留有一少部分一直巡邏，以防惡性B細(xì)胞卷土重來。雖然正常的B細(xì)胞也同樣犧牲了，但是免疫力被削弱總比死于白血病要好得多。

圖：CAR-T治療過程，改造殺傷性T細(xì)胞來識別和消滅B細(xì)胞

可以說，是T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)讓免疫治療成為可能。在維持免疫系統(tǒng)的眾多細(xì)胞中，T細(xì)胞和B細(xì)胞是非常合適的利劍，因為它們易于分離和培養(yǎng)，能在體外大量增殖，并且作為獲得性免疫的一部分在體內(nèi)擁有非常強大的力量。

至于Max D. Cooper和Jacques Miller最終會不會獲得諾獎，我覺得已經(jīng)根本不重要了，他們的名字將永遠(yuǎn)地被記錄在教科書上，接受世世代代生物醫(yī)學(xué)學(xué)生的頂禮膜拜。