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導(dǎo)航
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本文系細(xì)胞公眾號原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需授權(quán)
在一項新的研究中，來自美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種生物途徑，當(dāng)包括SARS-CoV-2在內(nèi)的β冠狀病毒在體內(nèi)傳播時，它們似乎可以利用這種生物途徑劫持和離開細(xì)胞。更好地了解這一重要途徑可能會在阻止這種導(dǎo)致COVID-19疾病的SARS-CoV-2冠狀病毒的傳播方面提供了重要的新見解。相關(guān)研究結(jié)果于2020年10月27日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway”。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.039。
在細(xì)胞研究中，這些作者首次發(fā)現(xiàn)，β冠狀病毒可以通過溶酶體---一種稱為細(xì)胞“垃圾粉碎機(jī)（trash compactor）”的細(xì)胞器---離開受感染的細(xì)胞。通常情況下，溶酶體會在病毒和其他病原體離開細(xì)胞之前將它們摧毀。然而，這些作者發(fā)現(xiàn)，β冠狀病毒會使得溶酶體的抗病機(jī)制失活，從而允許它在體內(nèi)自由傳播。
靶向這種溶酶體途徑有可能導(dǎo)致人們開發(fā)新的、更有效的抗病毒療法來對抗COVID-19。在這項研究的結(jié)果發(fā)表時，正值全球新的COVID-19病例激增，相關(guān)的美國死亡人數(shù)接近22.5萬人。
一段時間以來，科學(xué)家們已經(jīng)知道了病毒會進(jìn)入并感染細(xì)胞，然后利用細(xì)胞的蛋白制造機(jī)器（即核糖體）進(jìn)行多次自我復(fù)制，然后逃離受感染的細(xì)胞。然而，人們對病毒究竟是如何離開細(xì)胞的了解有限。
長期以來，傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為，大多數(shù)病毒---包括流感病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和西尼羅河病毒--都是通過所謂的生物合成分泌途徑離開受感染細(xì)胞的。這是細(xì)胞用來將激素、生長因子和其他物質(zhì)運輸?shù)街車h(huán)境的一條核心途徑。科學(xué)家們一直以為β冠狀病毒也使用這個途徑。
但是，在一項關(guān)鍵性的實驗中，美國國家衛(wèi)生研究院國家心肺血液研究所（NHLBI）宿主-病原體動力學(xué)實驗室主任NihalAltan-Bonnet博士和她的博士后研究員Sourish Ghosh博士，發(fā)現(xiàn)了一些不同的東西。她和她的團(tuán)隊將β冠狀病毒（特別是小鼠肝炎病毒）感染的細(xì)胞暴露在某些已知阻斷生物合成途徑的化學(xué)抑制劑中。Altan-Bonnet說，“令我們震驚的是，這些β冠狀病毒竟然從細(xì)胞中逃出來了。這是第一個線索表明β冠狀病毒也許使用另一條途徑?！?br />
為了尋找這種途徑，這些作者設(shè)計了額外的實驗，使用了涉及人類細(xì)胞的顯微成像和病毒特異性標(biāo)志物。他們發(fā)現(xiàn)β冠狀病毒以某種方式靶向高度酸性的溶酶體，并在那里聚集。
這一發(fā)現(xiàn)給Altan-Bonnet團(tuán)隊提出了另一個問題：如果β冠狀病毒積聚在溶酶體中而溶酶體又是酸性的，那么為什么它們在離開受感染細(xì)胞前沒有被破壞?
在一系列先進(jìn)的實驗中，這些作者證實在β冠狀病毒感染的細(xì)胞中，溶酶體會被去酸化，大大削弱了它們的破壞性酶的活性。因此，這些冠狀病毒仍然完好無損，并在離開受感染細(xì)胞時準(zhǔn)備好感染其他細(xì)胞。
Altan-Bonnet說，“這些冠狀病毒非常狡猾。它們利用這些溶酶體逃出受感染細(xì)胞，但它們也在破壞溶酶體，所以這種細(xì)胞器無法完成它的工作或功能。”
這些作者還發(fā)現(xiàn)，破壞正常的溶酶體功能似乎會損害受感染細(xì)胞的免疫機(jī)制。Altan-Bonnet說，“我們認(rèn)為這個非?；镜募?xì)胞生物學(xué)發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋人們在臨床上看到的一些關(guān)于COVID-19患者免疫系統(tǒng)異常的現(xiàn)象”。這包括細(xì)胞因子風(fēng)暴，即COVID-19患者血液中過量的某些促炎蛋白會使得免疫系統(tǒng)不堪重負(fù)而導(dǎo)致較高的死亡率。
鑒于這一機(jī)制已經(jīng)被確定，科學(xué)家們或許可以找到破壞這一途徑的方法來阻止溶酶體將病毒輸送到細(xì)胞外；或者重新酸化溶酶體，以恢復(fù)它們在受到冠狀病毒感染的細(xì)胞中的正常功能，從而使得這些細(xì)胞能夠?qū)笴OVID-19。這些作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種實驗性的酶抑制劑，它可以有效地阻止冠狀病毒離開細(xì)胞。
她說，“這種溶酶體途徑為靶向治療提供了一種完全不同的思路?！彼a(bǔ)充說，還需要開展進(jìn)一步的研究來確定這種干預(yù)措施是否有效，以及現(xiàn)有的藥物是否能幫助阻斷這種途徑。她指出，這些發(fā)現(xiàn)可能會對阻止未來可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒引起的大流行有很大幫助。
參考資料：
1.Sourish Ghosh et al. β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.039.
2.Scientists discover key pathway in lysosomes that coronaviruses use to exit cells
https://phys.org/news/2020-10-scientists-key-pathway-lysosomes-coronaviruses.html
